什么是使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT)？

PUPSIT 代表使用前滅菌后完整性測試。PUPSIT 在安裝除菌過(guò)濾器后執行，以確保在過(guò)濾產(chǎn)品之前，滅菌和安裝過(guò)程沒(méi)有損壞您的除菌過(guò)濾器。

規定是怎么說(shuō)的？

PUPSIT 于 1997 年首次被引入 EMA 醫藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規范指南。自 2002 年以來(lái)，澳大利亞醫藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規范規范包含了一個(gè)條款，該條款強制要求 PUPSIT：

85.  使用前應驗證滅菌過(guò)濾器的完整性”。

這里的短語(yǔ)“滅菌過(guò)濾器”表示過(guò)濾器完整性測試必須在滅菌過(guò)程之后但在產(chǎn)品過(guò)濾之前進(jìn)行。

同一條款反映在以下法規中：

Eudralex 第 4 卷：WU 人用和獸用醫藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規范指南：附件 1 無(wú)菌醫藥產(chǎn)品的制造：2008

WHO 無(wú)菌藥品良好生產(chǎn)規范附件 6：2011

類(lèi)似的條款包含在以下指南和法規中：

ISO 13408-2 保健品無(wú)菌加工 第2部分：過(guò)濾

8.10 “過(guò)濾系統的設計應允許在過(guò)濾前作為封閉系統進(jìn)行完整性測試

9.5“在過(guò)濾系統設計允許的情況下，應在滅菌后使用前對滅菌過(guò)濾器進(jìn)行現場(chǎng)物理測試”

PICs 關(guān)于驗證無(wú)菌工藝條款的建議

9.5.2“用于日常生產(chǎn)的每個(gè)單獨的過(guò)濾器應在使用前后進(jìn)行測試”

FDA – 2004 年無(wú)菌加工指南

“過(guò)濾器的完整性測試可以在處理之前進(jìn)行，并且應該在使用后定期進(jìn)行”

為什么執行 PUPSIT？

執行 PUPSIT 是為了對抗有時(shí)被稱(chēng)為“過(guò)濾器瑕疵掩蔽”的現象。這是因為滅菌或安裝過(guò)程中濾膜中的微小過(guò)濾器缺陷可能會(huì )在批處理過(guò)程中的過(guò)濾過(guò)程中堵塞。

這種掩蔽效應的結果是非整體式過(guò)濾器由于膜上的污垢而通過(guò)了使用后完整性測試。

從理論上講，這意味著(zhù)您的部分批次的無(wú)菌性可能會(huì )受到影響。

PUSIT 是如何執行的？

PUPSIT 是在除菌過(guò)濾器就地進(jìn)行批量過(guò)濾過(guò)程后使用與使用后完整性測試相同的方法執行的。必須在過(guò)濾器外殼上安裝其他組件才能執行 PUPSIT，其中包括：

用于過(guò)濾器無(wú)菌潤濕的疏水過(guò)濾器

氣體過(guò)濾器

沖洗接收器

疏水通風(fēng)過(guò)濾器（用于過(guò)濾器外殼和沖洗接收器）

PUPSIT 組件可以安裝在一次性或不銹鋼過(guò)濾器組件上。對于冗余或串行過(guò)濾過(guò)程，每個(gè)過(guò)濾器都需要一個(gè)額外的 PUPSIT 組件。

PUPSIT 有哪些風(fēng)險？

PUPSIT 的實(shí)施會(huì )給您的流程帶來(lái)額外的風(fēng)險，這些風(fēng)險應予以考慮，其中包括：

需要額外的無(wú)菌處理

輔助連接和管道增加了傳輸線(xiàn)內完整性喪失的風(fēng)險

產(chǎn)品稀釋?zhuān)蜻^(guò)濾器干燥不完全而需要進(jìn)行完整性測試

正確設計的 PUPSIT 系統必須確保它們不會(huì )增加患者安全或商業(yè)流程的風(fēng)險。

是否存在不需要使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT) 的情況？

目前，PIC/S 和 EMA GMP 規定應在過(guò)濾過(guò)程之前對滅菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性測試。*終，這意味著(zhù)包括除菌過(guò)濾步驟在內的所有過(guò)程都必須執行 PUPSIT。

這種期望在行業(yè)內仍然是一個(gè)有爭議的問(wèn)題。許多制造商（和過(guò)濾器供應商）的觀(guān)點(diǎn)是，由于執行 PUPSIT 而增加的產(chǎn)品污染或退化風(fēng)險大于過(guò)濾器缺陷掩蔽的潛在風(fēng)險。

2017 年發(fā)布的附件 1的新草案版本似乎為小批量制造商提供了一些緩解，允許進(jìn)行正式的風(fēng)險評估以實(shí)現合規性，而無(wú)需執行 PUPSIT。

“8.84 經(jīng)過(guò)滅菌的過(guò)濾器組件的完整性應在使用前通過(guò)測試驗證，以防加工造成損壞和完整性喪失，并應在使用后立即通過(guò)適當的方法（如泡點(diǎn)法、擴散流、水侵入或壓力保持測試。眾所周知，對于小批量，這可能是不可能的；在這些情況下，只要進(jìn)行了正式的風(fēng)險評估并實(shí)現了合規性，就可以采用替代方法. 應有書(shū)面的完整性測試方法，包括驗收標準、故障調查程序和可以重復過(guò)濾器完整性測試的合理條件。完整性測試（包括失敗和重復測試）的結果應包含在批記錄中?！?/p>

本節試圖對 PUPSIT 的必要性進(jìn)行一些澄清?？梢约僭O短語(yǔ)“因加工而失去完整性”指的是滅菌過(guò)程，因此重申滅菌和安裝過(guò)濾器會(huì )導致膜損壞的想法。

然而，監管機構似乎確實(shí)認識到 PUPSIT 可能并不適合所有制造商。對于小批量過(guò)程，正式的書(shū)面風(fēng)險評估可能會(huì )取代 PUPSIT。

這種風(fēng)險評估應該是穩健的，基于產(chǎn)品知識和可靠的科學(xué)數據，但你在哪里可以找到這些信息？

PUPSIT PDA/BPOG 工作組

腸外藥物協(xié)會(huì ) (PDA) 和 Biophorum 運營(yíng)組 (BPOG) 之間的聯(lián)盟一直在進(jìn)行一系列調查，以收集圍繞 PUPSIT 的科學(xué)證據，這些協(xié)作工作組的目標總結如下：

“這次合作的總體目標是執行一系列集成和相互依賴(lài)的工作流程，為行業(yè)和監管機構等提供信息，這些信息可用于就如何**地控制和防止除菌級過(guò)濾器故障或改進(jìn)故障檢測做出明智的決定. 預計不會(huì )有任何單獨的工作流產(chǎn)生明確的立場(chǎng)，而是需要所有工作流的輸出來(lái)形成有效的、科學(xué)的立場(chǎng)?！?/p>

 這些工作流的結果尚未完成或經(jīng)過(guò)同行評審，但 8 月 29 日的 PDA 信函包含了這些項目的*新情況。這可以在下面的鏈接中閱讀

PUPSIT 和附件 1 修訂版

簡(jiǎn)而言之，這些工作流程表明：

過(guò)濾器屏蔽是一個(gè)真實(shí)的現象；但是，在無(wú)菌產(chǎn)品制造過(guò)程中極不可能發(fā)生。產(chǎn)生假陽(yáng)性結果所需的污染物濃度遠高于正常生產(chǎn)條件下預期甚至可能達到的濃度。

包含滅菌過(guò)程中的小缺陷的過(guò)濾器極為罕見(jiàn)（從行業(yè)收集的數據）。

在對除菌過(guò)濾器進(jìn)行泡點(diǎn)測試之前和之后的結果是一致的（泡點(diǎn)沒(méi)有增加/減少）。這表明正常處理過(guò)程中過(guò)濾器上的污垢負載不太可能增加誤報的可能性。

該聯(lián)盟還將制定**實(shí)踐指南和詳細的專(zhuān)家協(xié)助風(fēng)險評估，以幫助無(wú)菌和過(guò)濾器制造商識別風(fēng)險并對他們的流程進(jìn)行分析。這些目的是幫助制造商制定穩健的 PUPSIT 策略，并在正式的風(fēng)險評估中記錄備選方法。

往前走是什么意思

隨著(zhù)越來(lái)越多的數據可用，使用 PDA/BPOG 聯(lián)盟開(kāi)發(fā)的科學(xué)數據以及對您的流程的既定知識，可能會(huì )減輕 PUPSIT 對小批量生產(chǎn)的必要性。

在可能的情況下，應為您的工藝編制污染物濃度和過(guò)濾器負載數據。減少使用 PUPSIT 的可靠理由將依賴(lài)于這些科學(xué)數據和知識。

應當指出，更新后的附件 1 的*終措辭尚未發(fā)布?？梢韵胂?，根據 PDA/BPOG 研究，該措辭可能會(huì )更加強調基于風(fēng)險確定所有制造商的 PUPSIT 要求。