無(wú)源非植入醫療器械包裝注冊監管的思考

　　包裝是為醫療器械提供無(wú)菌屏障，保證醫療器械不被污染，減少醫療相關(guān)性感染（Healthcare-Associated Infectiouns，HAIs）的關(guān)鍵，是終產(chǎn)品安全有效的重要保障^[1,2]。產(chǎn)品包裝一旦被破壞，如在運輸過(guò)程中的振動(dòng)、擠壓、沖擊、跌落、壓力變化、溫度變化等因素影響導致包裝破損，則意味著(zhù)環(huán)境微生物以各種方式侵染包裝內產(chǎn)品，產(chǎn)品不再無(wú)菌。除此之外，包裝字跡不清、漏氣、磨損、互相粘連、撕破等也屬于包裝失效，包裝失效對于醫療器械而言，直接或者間接作用于人體后會(huì )帶來(lái)感染風(fēng)險，常常包裝失效表現極其細小但危害巨大^[3]。美國FDA和中國在產(chǎn)品召回事件中包裝質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題分別占50%和10%，我國由于醫療器械引起的感染占全部感染的2/3^[1]。

　　至今，僅《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》^[4] 對包裝選擇評價(jià)提供了參考。境外包裝問(wèn)題帶來(lái)的不良事件引起重視，近幾年國外相關(guān)標準均有更新，國內相應標準也隨之進(jìn)行了更新。雖然目前尚未制定相應的注冊審評規范文件，但在提交的注冊資料中，包裝研究資料含模擬運輸條件下包裝驗證資料是有明確要求的，在質(zhì)量管理體系核查中也占據重要部分。

　　我國藥品和醫療器械包裝研究院針對無(wú)菌醫療器械包裝材料、設計、性能測試方法、確認過(guò)程以及標準體系進(jìn)行了研討后更新，本篇對其進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

　　一、包裝標準簡(jiǎn)介

　　無(wú)源非植入耗材包括一次性輸液器、輸血器、麻醉呼吸管路、注射針、注射器、醫用敷料、婦科和中醫手術(shù)用器械、一次性導管（如導尿管、引流管等）、體外循環(huán)器具和管路等，其包裝形式多種多樣。按包裝形式可分為塑料袋、紙塑袋、紙質(zhì)袋、鋁塑袋、吸塑盒類(lèi)、泡罩類(lèi)等^[5]；按包裝材料可分為紙（YY/T0698.2^[6]、YY/T0698.3^[7]、YY/T0698.6^[8]、YY/T0698.7^[9]）、聚烯烴非織造布、塑料膜（YBB 00132002-2015^[10]）、玻璃等；按滅菌方式可分為環(huán)氧乙烷、濕熱蒸汽、輻射、等離子、甲醛等。

　　無(wú)菌醫療器械包裝的選擇需要考慮的因素很多，如包裝系統與產(chǎn)品的適應性、包裝系統與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應性等^[11]。

　　無(wú)菌醫療器械包裝相關(guān)標準種類(lèi)繁多，主要包含通用標準（GB/T19633系列和YY/T1759）、產(chǎn)品標準（YY/T0698系列）和方法標準（YY/T0681系列、YY/T 1432 和YY/T 1433），簡(jiǎn)要介紹如下。

　　1.無(wú)源非植入醫療器械包裝相關(guān)標準或依據與國際接軌程度不一

　　GB/T 19633.1^[12] 是對材料、醫療器械、包裝系統設計以及滅菌方法的通用要求，可供材料供應商、預成形無(wú)菌屏障系統供應商、器械制造商和醫療機構使用?！懊芊狻辟|(zhì)量對無(wú)菌屏障系統的完整性至關(guān)重要（GB/T19633.2）^[13]，YY/T0698《*終滅菌醫療器械包裝材料》系列標準的對象是在市場(chǎng)上流通的包裝材料和預成形無(wú)菌屏障系統。YY/T 0681無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法系列標準適用對象涵蓋包裝材料、無(wú)菌屏障系統、包裝系統。這些試驗方法有些適用于包裝的設計開(kāi)發(fā)階段，有些可作為生產(chǎn)監控手段。特定試驗方法的選擇應基于其被包裝器械的特征及其測試目的。產(chǎn)品特征包括質(zhì)量或重量、外形尺寸和產(chǎn)品組成等；測試目的包括包裝設計、常規質(zhì)量控制等。有些試驗方法并沒(méi)有給出接受準則，這需要包裝生產(chǎn)商和醫療器械制造商視情況聯(lián)合確定。

　　除此之外，直接接觸醫療器械的包裝也應符合《中國藥典》（2020 年版）中規定：“應無(wú)毒、潔凈，應不發(fā)生化學(xué)反應，并不得影響內容藥品的質(zhì)量?！盰Y/T 16886 系列標準對預期直接接觸人體、進(jìn)入人體液體的產(chǎn)品適用，必要時(shí)按標準要求進(jìn)行了生物學(xué)評價(jià)。

　　無(wú)源非植入耗材包裝的選擇應視產(chǎn)品情況而定，結合有效期、滅菌方式、運輸方式綜合評價(jià)^[14-16]。

　　包裝材料的微生物屏障特性對保持包裝的完整性和產(chǎn)品的安全性至關(guān)重要。包裝材料分為不透氣性材料和透氣性材料兩大類(lèi)。GB/T 19633.1附錄C給出了不透氣型材料的不透過(guò)性測試方法。無(wú)菌醫療器械包裝評價(jià)建議參考YY/T1759-2020[17] 中表1 來(lái)進(jìn)行，常用的特衛強與托盤(pán)組合的包裝參考YY/T 1759-2020《醫療器械軟性初包裝設計與評價(jià)指南》^[17]。

　　2.審評尺度和注冊申報資料的要求

　　審評尺度和注冊申報資料要求需要細化，如模擬運輸條件下包裝研究資料準備建議參考YY/T0681.15-2019^[18]、YY/T0681.16-2019^[19]、ASTM D4169-16^[20]。根據上述標準進(jìn)行項目對應的試驗進(jìn)行驗證，一般需至少包含人工搬運、堆碼、振動(dòng)、耐壓、跌落、沖擊驗證項目^[14,21]。內部因素和外部因素均可不同程度地影響無(wú)源非植入耗材包裝強度，當進(jìn)行模擬運輸試驗驗證時(shí)可能導致無(wú)菌屏障系統被破壞。注冊申請人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對無(wú)源非植入耗材包裝無(wú)菌屏障系統造成的影響降至*低。注冊申請人宜根據產(chǎn)品的實(shí)際情況查表確定相應參數，如產(chǎn)品重量、形狀不同采用的驗證方法也不同，特定尺寸的包裝類(lèi)型對應的橋沖擊試驗。運載堆碼應根據產(chǎn)品實(shí)際情況選擇計算公式，給出推導過(guò)程和結果。

　　3.包裝進(jìn)貨依據和選擇不清

　　包裝進(jìn)貨依據和選擇不清，如透析紙的孔徑、暴破強度選擇參考（EN868-4）等^[23]。透析紙不同孔徑對應的透過(guò)時(shí)=間、內撕裂抗力、爆破強度不同^[24]。

　　4.包裝審評項目不全

　　申報資料中常見(jiàn)問(wèn)題包括包裝審評項目不全，需要根據相應標準中的方法和公式進(jìn)行計算和測試。包裝驗證試驗測試項目?jì)H需評估包裝的相關(guān)性能，需至少包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能，即無(wú)菌狀態(tài)/ 微生物限度要求的保持^[33]。測試包裝完整性方法參考YY/T0681.4^[25]、YY/T0681.5^[26]、YY/T0681.11^[27] 等；包裝強度測試參考YY/T0681.2^[28]、無(wú)約束包裝抗內壓破壞參考YY/T0681.3^[29]，微生物屏障測試參考YY/T0681.10^[30]、濕性和干性微生物屏障試驗參考YY/T0681.14^[31]、氣溶膠過(guò)濾法微生物屏障試驗參考YY/T0681.17^[32] 等。

　　二、審評關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　審評中常關(guān)注包裝的原材料是否符合醫用級標準，包裝與滅菌方式的適應性（滅菌后出現變形、粘連、有毒物質(zhì)遷移等）、包裝在效期末的穩定性（開(kāi)裂、標識不清、無(wú)菌屏障破壞），模擬運輸條件下包裝驗證是否缺項或者計算公式有誤^[33,34]。

　　1.包裝確認報告常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　常見(jiàn)問(wèn)題為報告內容不全，如：①初包裝材質(zhì)和封口方式不清；②無(wú)初包裝性能測試，如包裝完整性等；③無(wú)過(guò)程確認資料；④初包裝有效期驗證（YY/T 0681.1-2018 或ASTM F1980）報告不全；⑤模擬運輸條件下包裝評價(jià)項目不全，如有特殊情況應說(shuō)明原因和參照的標準或者依據^[33]。

　　2.包裝確認常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　調研發(fā)現，醫療器械生產(chǎn)企業(yè)對于包裝的選擇和包裝驗證項目不清楚，表示很迷茫^[2]。包裝確認常見(jiàn)問(wèn)題如：①全密封包裝采用EO 滅菌；②包裝加速老化環(huán)境溫度選擇存在問(wèn)題；③包裝確認檢測方法錯誤[^35]。

　　3.注冊核查常見(jiàn)問(wèn)題舉例^[36]

　　無(wú)源非植入醫療器械包裝材料生產(chǎn)加工環(huán)境需要符合《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》，一般情況下環(huán)境潔凈度級別應當在不低于三十萬(wàn)級潔凈室（區）內生產(chǎn)。

　　4.其他常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　如遇到藥械組合、進(jìn)口包裝改進(jìn)須有相應方案以符合國內標準。對于藥械組合包裝，如血液透析粉的藥包材應符合YYB00092002-2015^[10]和YY/T1494^[37]，對包材的化學(xué)性能和機械性能、苯及苯溶出物均有限定。進(jìn)口包裝須符合國內包裝標準要求，確實(shí)不能夠進(jìn)行拆分的建議仍可放在一個(gè)初包裝內注冊上市。對于微粒要求不一致的醫療器械在同一組合包內的產(chǎn)品需進(jìn)行分隔包裝，如麻醉包內的消毒刷和導管等。

　　三、監管對策的思考

　　對于無(wú)菌非植入醫療器械包裝的注冊監管中應堅持統一審評尺度、細化相關(guān)要求、制定審評要點(diǎn)和相應指導原則。在對現有法規和標準充分了解的情況下，結合審評經(jīng)驗總結常見(jiàn)問(wèn)題和不足之處，征求行業(yè)內各界專(zhuān)家意見(jiàn)，統一認識，促進(jìn)產(chǎn)品包裝質(zhì)量提升、提高申報注冊資料的專(zhuān)業(yè)水平，趨利避害、共同做好注冊審評審批工作，降低包裝質(zhì)量問(wèn)題引起的臨床不良事件發(fā)生率，推動(dòng)無(wú)源非植入耗材包裝注冊審評審批工作穩步前進(jìn)。

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